70.8海洋體實驗室

70.8 Talk

海洋科學、人文、藝術談

 

實驗室的技術只有走出實驗室，才能改變世界。

陳銘

廈門大學海洋與地球學院副教授

 

 

 01

兩位不同領域的學人，一次偶遇

打開了蜂海綿骨針應用的大門

 

大家下午好，我是廈門大學海洋與地球學院的陳銘。很高興今天下午有這樣一個機會跟大家分享一下，我來廈門大學之后做的一些相關的內容。

我之前不是學海洋的，學的是藥物遞送。然后呢，我跨界到海洋這邊來做一些生物材料相關的事情。

因為我是學藥學的，所以其實我到海洋來之后，我不知道要做什么，當時是挺空白的，找不到自己的研究方向。

2015年底，非常偶然的一次機會，我路過王德祥教授的辦公室，跟他聊起來。

他是做海綿的，所以我就跟他聊，海綿有什么奇特的地方？他就跟我介紹海綿是什么。因為他知道我是做藥物皮膚遞送的，就說他們在抓海綿時，手會發癢。然后跟我說，判斷海綿分類，是按骨針來分的。

我其實很敏感，因為我是做皮膚的，我聽到“針”這個字，就問那這個東西是什么樣子的？然后我一看，我說這個是一個好東西。

我們可以看到海綿骨針，也就是左下角這個圖，這是顯微鏡下面的一個圖，是骨針分散的一個整體。然后，我來了之后就開始做這個研究。

之前我是做皮膚的。大家知道，皮膚其實是人體最大的器官，沒有之一。那么從藥劑學的角度上來說，它其實是一個非常直接的，也是非常有特色的一個給藥途徑，它相比于傳統的口服給藥也好，注射給藥也好，有很多其它的優勢。比如說相對于口服給藥，我們的藥物通過腸胃之后，首先會到肝那邊代謝循環，所以大部分藥物會被降解，因此很多口服藥物它的生物利用程度是很低的。

那么對于注射來說，藥物是直接進入血液的，兩秒鐘就分布到全身了，所以這個藥物的代謝非常快。那么皮膚給藥都可以克服這樣一些缺點。 

但是皮膚給藥有個最大的問題，它是隔離我們人體和外界的環境的一道非常重要的生物屏障，所以外面的一些細菌、病毒、病原體，其實很難通過我們的皮膚進入到我們體內。正因為如此，其實我們在皮膚上涂抹，不管是藥也好，還有今天來的很多年輕的媽媽，你們平時用的化妝品，其實是很難通過皮膚真正到皮膚的深層被吸收。所以這也是皮膚遞送領域的一個最大的難點和痛點。 

那么，當我跟王德祥教授聊起海綿骨針之后，我就知道這個東西其實是一個非常好的材料，它可以打開我們皮膚通道。那么哪一種海綿骨針可以更好地來遞送藥物呢？

我們做了一系列海綿骨針的研究，包括了蜂海綿、荔枝海綿、山海綿、苔海綿。當然不同海綿有不同的骨針。海綿骨針其實就是海綿的一個骨架，就像我們人體的骨架。它的長度、直徑是不一樣的，每種海綿的骨針不一樣。所以我最后通過研究發現，基本上藥物遞送的效果跟海綿骨針的長徑比是有一個線性關系的。 

最后我們選擇了蜂海綿的骨針。

我們可以看到，這是蜂海綿的形態。這個是從養殖基地拿到蜂海綿的一個結構（下圖），長得像蜂窩一樣。這個是從蜂海綿里面獲取的海綿骨針，單根的是一個雙尖的結構。這是在顯微鏡下可以看到的大量的蜂海綿骨針，分散的這樣一個狀態。那么它的主要成分是二氧化硅，就是我們平時用的玻璃的成分。

蜂海綿骨針二氧化硅含量可以高達95%。那么通過我們專門的一個制備方法，可以從這個蜂海綿最后拿到非常純凈的海綿骨針提取物。肉眼看就是一堆白色的粉末，但在顯微鏡下看，我們可以看到它是一個離散的整體。

這個東西有什么用呢？我們知道如果想通過皮膚去遞送藥物，因為皮膚是屏障，最直接的方法就是用針來刺破皮膚。這個是我們非常常見的用針來刺破皮膚的一個方式。

我們所有人都打過針，對針其實還是恐懼的，小朋友尤其害怕打針，打針會疼痛，而且處理不好會出血，容易感染。所以這是打針最大的一個問題，像這種26號靜脈滯留針頭，它的直徑也達到了450微米。 

那么在上個世紀90年代，有“微針”這樣一個技術出現，它的直徑會小一點，有差不多100~200個微米，但是也是會引起疼痛和出血問題。另外，它是可以在皮膚上表面形成大量通道，但是當這個針離開我們皮膚之后，因為皮膚有彈性，所以這個通道通常會在10~20分鐘之內就自動閉合了。所以我們涂抹在皮膚上的這些藥物，包括活性物質，其實還是只有非常短的時間能通過這個通道。 

微針

1

微針貼2

2010年，澳大利亞那邊有一個公司發明了這種叫“nano patch”的微針貼。它其實是像創可貼一樣，只不過上面布滿了陣列狀的非常小的針，那么這個東西是可以長時間停留在皮膚表面的，7天到14天。它可以遞送一些胰島素啊、疫苗啊。比如說胰島素，胰島素病人很痛苦，每天都需要打針，但是用這個技術來遞送胰島素的話，可能兩周只需要貼一片，就可以很好的控制體內的血糖。

不過這個技術也有一個局限，就是它給藥面積是比較小的，它很難用在皮膚疾病，比如說任意面積任意部位的，很難去適用于這樣的一些疾病。我們不可能滿臉貼滿了這樣一個針，很難做到。 

 

 02

蜂海綿骨針技術，

在解決藥物遞送問題領域，效果顯著

 

那么我們研究的蜂海綿骨針，其實是可以解決前面所有這些技術的一個局限性。

比如說它只作用在皮膚的表層，也就是皮膚屏障層的最重要的那一層——角質層。所以它不會引起出血，因為我們皮膚的血管是在皮膚的表皮層跟真皮層那一塊，所以它不會有出血和感染的風險。第二，這個骨針它其實是可以在皮膚表面停留差不多48~72個小時，所以活性成分是有足夠長的時間通過這些通道進入到體內的。第三，它是分散的整體，可以和任意的半固體制劑混合，它的劑量也可以調整，可以在任意面積，任意部位涂抹，比如說鼻翼兩側、耳緣這些地方都可以用到。那么這樣一個技術其實是特別適合于皮膚相關的一些疾病。

這個是我們做的一個對比，我們可以看到，正常涂抹一些藥物之后，它通常的吸收就是在皮膚屏障層，透不到皮膚深層去。但是用我們蜂海綿骨針（SHS）打開通道了之后，大量的藥物就可以滲透到皮膚深層，而且我們可以看到皮膚深層的這個藥物的累積量是非常均勻的。

這是海綿骨針進入皮膚的情況。這是在顯微鏡下看到的我們的毛發，然后這個上面非常細的是我們的蜂海綿骨針，它的密度非常密，在一個平方毫米的面積下就可以達到1000根針。 

在這個視頻里，我們是拿裝滿水的氣球來模擬我們的人體皮膚，里面裝滿了水。那么我們用蜂海綿骨針其他的海綿骨針做了一個對比。我們可以讓這個氣球不破，但是可以讓氣球里面的水可以滲透出來，但其他類型海綿的骨針是做不到這一點。 

有了這個材料之后，我們就開始做了一系列相關的研究，首先從痤瘡開始。

我們知道痤瘡很大一部分是因為痤瘡丙酸桿菌引起的，但是痤瘡丙酸桿菌它是定植在皮脂腺以下的皮膚深層，所以常規的藥物來說，它很難輸入到皮膚深層。

我們用海綿骨針去遞送治療痤瘡的藥物。拿兔子耳朵作為模型，在兔子耳朵上去注射痤瘡丙酸桿菌，對照組我們治療14天之后，它沒有任何改善。

但是我們的蜂海綿骨針和我們治療痤瘡的藥物結合之后，它的痤瘡的治療率是可以達到100%的。單獨的蜂海綿骨針治療痤瘡也可以達到40%的效果。最主要是因為痤瘡丙酸桿菌是一種厭氧菌，所以蜂海綿骨針打開皮膚通道了之后，有大量的氧氣可以進入到皮膚里面去，所以它也是有一定治療效果。

另外一個例子是我們用這個來遞送局麻藥。現在很多年輕的女性會去整形醫院去做一些臉部的微創手術，通常在做這些手術之前，醫生和護士會給你涂抹局麻藥。那么局麻藥通常的起效時間，是從涂抹之后，到40分鐘的時候開始真正起到效果，到60分鐘之后它又開始失去效果。所以通常醫生在你臉部操作的時間是只有20分鐘。

那么用我們蜂海綿骨針打開皮膚通道，再去給到局麻藥的時候，它通常在5分鐘的時候就能起到非常好的一個局麻的效果。到60分鐘之后才會散去這樣的一個局麻的效果。所以醫生跟護士在你臉上操作的時間就大大延長了，可以更加從容的來做一些相關的微整形的手術。

除此之外，我們還用相關技術去做（其他事情）。比如在這個骨針表面包裹了一層納米材料，用它來去遞送光敏劑，主要是用于皮膚癌的治療。

我們知道常規的皮膚癌的治療是手術治療，包括化療或者放療。通常這種常規治療是免疫抑制的，也就是說，它雖然在治療你的癌癥，但同時它對你的免疫細胞的傷害是非常大的。

那么我們這邊采用了新型的一個光動力療法的一個方式。我們把光動力藥物通過蜂海綿骨針遞送到皮膚深層，用激光去照射腫瘤部位，光敏劑會產生單線態的氧，單線態的氧是非常強的一個氧化劑，它可以把周邊所有的腫瘤也好，細菌也好，病毒也好，全部殺死。殺死了之后就可以消除原發性的腫瘤。

除此之外，原發性腫瘤死亡之后會釋放腫瘤的抗原，這些抗原會被皮膚里的個抗原呈遞細胞獲取，然后這些抗原呈遞細胞通過淋巴結就會激活我們的免疫細胞，那么免疫細胞激活了之后就會獲得免疫效果。所以，除了可以殺死原發性的腫瘤，它還可以去治療這些腫瘤的遠端轉移和復發。 

這個是我們的一個新的治療黑色素瘤的一個方式。那么這個是我們制備的，在骨針表面做的化學修飾。這個是腫瘤治療的一個效果，我們可以看到對照組的話，腫瘤長得非常快，用我們蜂海綿骨針，裝有光敏劑治療之后，基本上在7天的時候，腫瘤已經消失了。而且我們整個做了60天，兔子都可以活得很好，腫瘤沒有任何復發和轉移的跡象。

另外一個是做血栓，包括了淺表性的靜脈血栓跟深層的血栓。我們用蜂海綿骨針跟低頻超聲這樣一個技術去治療。從治療效果來看，對于淺表性的血栓，我們通常可以在48小時之內減少靜脈血栓的95%，治療效果是非常好的。對于遠端治療來說，它的治療效果跟靜脈血栓是相當的，沒有顯著性的差異，也是非常好。我們還是拿兔子耳朵做模型，我們在兔子耳朵的一側注射凝血素讓它形成血栓，然后再用我們的技術去治療淺表性的血栓或者深層的血栓。 

所以其實我們用了這樣一個非常小的蜂海綿骨針，做了一系列的拓展性的研究，包括了蜂海綿單獨的使用，去遞送一些小分子的活性物質，包括跟納米材料結合去治療一些皮膚疾病。

我剛才其實只是舉了一些例子。我們有做銀屑病的一個治療效果也很好，然后還有跟一些傳染試劑去做一些基因的干擾，包括做疫苗的接種，通過皮膚不需要打針就可以起到免疫的效果，包括我們剛才說的皮膚癌的一個治療，包括靜脈血栓。所以其實我們這個是做了一系列的拓展的研究。那么我們也形成了一個專利池，保護我們相關的這些發現跟研究發表的一系列的文章。 

 

03

廈大蜂海綿養殖技術的突破

為產品量產提供了源源不斷的原材料

 

從實驗室的角度上來說，做了這么多研究基本上就是可以了。但是我們其實還是非常希望說把我們這樣的技術推向市場，去造福更多的大眾。

所以要做這些事情，其實最關鍵的就是我們怎么來做到這個材料的一個產業化。我們獲得蜂海綿骨針，去海邊取一些做研究是夠了，但是如果我們要把它做成產品的話，完全是另外一回事情。因為首先第一步要考慮就是如何去獲得穩定的、量產的、公斤級甚至噸級的這樣一個蜂海綿骨針。

那么這樣一個工作，其實在2012年，我來廈大之前，我們廈門大學有個海綿課題已經開始做這樣的研究。目前我們在東山站這邊是有一個海綿的養殖基地，差不多兩畝左右。我們現在每年是可以獲得噸級的這樣一個海綿。這樣的工作在全世界也是只有我們廈門大學海綿課題組可以做到。 

除此之外，就是海綿的有性繁殖技術。

我們知道目前我們養殖海綿還是通過無性繁殖技術，也就是，一塊海綿把它切成五塊，那么這五塊會分別開始長，長一年之后再把海綿切塊，這是無性繁殖的方式去培育我們的海綿。

但有個問題，當它在三代或者四代之后，海綿就很難再長大了。所以這個對于海綿量產來說，我們是不能接受的，我們必須通過海綿有性繁殖的方式，從細胞把它培養成稚體，然后再把它放到海區。

這樣一個核心技術是來可以來支撐我們剛才說的所有這些研究，包括產業化的這些應用。所以它是非常核心的一個技術，也是我們實驗室獲得突破的一個進展。

那么完了之后就是我們從海綿里去獲得海綿骨針，不是幾克，而是公斤級的，甚至以后是噸級的。這個是我們海綿骨針中試生產的情況。

獲得了這些東西之后，我們就考慮我們怎么來把這個東西推向市場。

首先是介入到化妝品領域，美容業這樣一個領域。相比于醫療、生物、醫療器械這些領域，美容業這個領域的產品周期其實是比較短的。而且，美容領域是一個朝陽行業。我們可以看到這幅圖，這個是美國當時上個世紀初的時候，我們可以看到人均壽命是50歲左右，那么到2020年，現在已經到80歲了。

美國現在在做抗衰老的研究。未來我覺得我們今天在座的壽命可能會100~110歲，所以我們很難接受以一個非常衰老的狀態去活自己的后半生。所以抗衰、美容其實是剛性需求。那么美容行業的增長率有沒有？可以看到根據最新的商務部發布的美容美發行業的發展報告，我們可以看到近5年每年的美容業增長率是20%以上，是遠超過GDP。

那么我們就利用我們這個材料做了一系列的美容產品，我們還參加了一些中國海洋經濟博覽會以及廈門海洽會的一些展覽。現在產品在市面上都是可以找到的，今天感興趣的話其實可以聯系70.8，折扣要比70.8%還要低得多。 

然后這個是我們整個項目的一個規劃。那么目前市場上就是化妝品這個技術已經到上市銷售的這樣一個層面了，但是其實我們的愿景來說，還是想往醫療、疫苗這些方面去做。那么二類醫療器械，我們明年開始啟動整個申報，現在在做醫療器械的分類界定，他是二類還是三類，我們在跟器械審評中心在溝通。完了之后，獲得醫療器械批文之后，我們就可以跟各種藥物去結合去治療剛才里面說的各種藥物。不管是局麻，還是牛皮癬，還是皮膚癌，所有的這些東西我們都可以通過藥械組合的方式去實現。 

那么還有疫苗，現在新冠非常嚴重，是吧？疫苗目前的方式都是通過注射的方式，對很多人來說其實是很痛苦的，尤其是疫苗產生抗體之后，它能維持多久我們是不知道的，很有可能跟流感一樣，每年都要接種，如果每年要打針的話，有很多小朋友來說是很難接受的，我們考慮是不是可以通過皮膚的方式，在皮膚上抹一抹，就可以獲得免疫的保護。這個也是我們非常想去研究的一個領域。 

那么另外剛才說了這么多，其實我們只是講到了蜂海綿骨針利用的一個方面，就是打開皮膚通道，把藥物或者活性成分通過這些通道遞送到皮膚里面去。另外一個層面是把皮膚里的一些東西把它提取出來，做診斷。

因為我們現在基本上要了解、檢測我們體內有什么，是通過取血，但血液里藥物的含量，它只能反映血液里的一些濃度，你在組織里是什么樣子的濃度我們是不知道的，所以完全是可以通過我們這項技術，就可以了解、評估這些藥物在體內是什么濃度。

另外蜂海綿骨針跟電去結合，可以作為生物電極，因為我們知道現在人工智能也很火，人跟機器的融合也是未來非常重要的一個趨勢。皮膚其實作為一個屏障，它不光是一個物理的屏障，它還是一個生物電的屏障。生物元器件它是硬的、干的，它的傳導是靠電的，我們的人體是濕的、軟的，它的電的傳導是靠離子的。怎么把這個兩者結合起來？蜂海綿骨針在這方面也是有非常有前景的一些應用。

04

實驗室的技術要走出實驗室

才能改變世界

 

介紹一下整個廈門大學海綿課題組的成員。

王德祥教授主要是做海綿的人工大規模繁殖的工作。陳軍老師是做海綿的活性物質的一個研究。丁少雄老師是做海綿環境修復的研究，我們知道海綿它除了有很多寶貴的東西之外，它其實是一個濾過性的東西，所以它在環境修復這方面也是非常好的一個資源，其他的資源可能養殖是污染環境的，但是這個（海綿）是可以修復環境的。趙晶老師是做海綿里面共生微生物的。我是做海綿里面生物材料的這樣一個研究。

很不幸的是，王教授是2018年的時候，因為結腸癌離開了我們。所以其實我進到廈門大學海洋學院，因為之前學藥的，來到這邊之后就我總感覺冥冥之中好像是要做點什么，也是希望把這件事情一直能堅持的做下去，能對得起王老師在整個海綿養殖上的一個貢獻，做得更好。

我跟王德祥教授是在2016年的時候，我們成立了一家廈門邁瑞斯邦生物科技有限公司。我們其實想法是很簡單，因為我們可以看到前面說了，海綿骨針它作為一個醫學材料，它其實涉及的領域是非常廣的。我們成立這樣一個公司，其實想致力于蜂海綿骨針在各個領域方面的應用。所以我們沒有跟某一個公司單獨去合作，因為它涉及面太廣了，沒有一個公司可以涉及所有的領域。所以我們先成立公司，先做中間的這樣一個步驟，去把它相關的一些東西可以轉化出來。這個是我跟王教授當時的一個想法。 

然后我們公司其實是有非常強大的一個科學家顧問團隊的。這位是我當時在美國的老師，之前他在加州大學，現在他去哈佛大學了，他是美國工程院跟國家醫學院的院士，也是輝瑞制藥、巴黎歐萊雅的高級科學顧問，剛才提到的我們做的相關的一些研究，他都給予了我們一些很好的建議跟指導。那么這位是我在德國的導師，他是做納米材料的，他是這個世界上做脂質體的十大專家，我說你為什么十大？他說他排名第十，所以只能叫十大。那么另外一個是做化妝品的Blume，在我們產品初期給了我們很多產品開發商的一些支持。我們雖然公司不大，但是科學顧問團隊還是很強大的。 

那么除了在學術研究方面，我們如果成立公司來做整個蜂海綿骨針的一個產業化轉化，要把我們的科技成果轉化完產品，其實是一定要了解我們的競爭對手的。我們目前的競爭對手有兩個，一個是美國的Dermata。但是他們的骨針跟我們不一樣，他們做的是淡水海綿骨針。他們其實走在我們前面，雖然從技術的層面來說，我們其實領先他好幾個身位，但是從應用的角度上他們走的比我們更快，他們已經拿到了1000萬美元的融資，主要做三個產品，第一個是痤瘡治療，第二個是藥物促滲，另外一個是這個材料和BOTOX結合來治療原發性的腋窩多汗癥。所以我們其實也是有很好的一個競爭對手。但是我們看到它發布的臨床數據都非常好，所以堅定了我們可以繼續走下去的這樣一個信心。 

另外一個是澳大利亞未來技術研究院他們做的一個材料，跟我們的類似，產品的性狀上來說，原理上來說是類似，但是產品的性質上還是不一樣，他們是人工合成的二氧化硅的這樣一個棒狀顆粒，那么我們兩端是尖的，但是它兩端是鈍的，而且它是通過激光雕琢工藝來做的，所以它的成本會更高，產業化的前景來說沒有我們的好。 

除了產業方面的競爭對手，我們其實也是因為在學校，所以其實我們是很關注國際上他們做這種學術研究之后往產業化轉化的這樣一個流程。那么，哈佛大學有個WYSS研究院，它主要是做仿生，生物仿生生物合成，然后往這個產品化轉化的這樣一個研究所。那么我們可以看到其實科學轉化或者叫產學研結合，其實是非常困難的一條路。我們可以看到哈佛大學這邊2000多篇文章，3000多個專利，最后孵化形成的這種小的 startup，小的這種創業的公司只有三十幾家，所以它的孵化率只有1%，所以這條路其實是非常艱難的。做研究，到最后產品出來是非常艱難的一條路。 

 

那么另外有一個代表性人物，想跟大家分享。他是MIT的，是學科交叉跟轉化做的都非常好的一個人。他是我美國老板的老板，他在MIT，也是美國工程院、科學院、國家醫學院的三院的院士。（他的）H因子222，什么概念？就是愛因斯坦H因子應該是64，非常厲害，除了諾貝爾獎沒有拿到之外，其他的都有拿到了。

我在美國做完第一輪博后的時候，我是非常想去MIT跟他做的，但是我們學院的院長給我寫了一封信打動了我，所以我就沒有去他那兒，來廈大了。

但是他做的一些事情其實還是深深地鼓舞了我。他是出生在美國紐約的一個小鎮上，他父親是開一家臺球廳的，后面又開了一家酒館，所以其實從他的背景來說，他不應該是做學術研究的，他應該是殺馬特類型的。但是他父親給了買臺顯微鏡，所以他從小就對化學特別感興趣，他在非常少年的時候就已經開始會做橡膠的合成了。

他在讀本科的時候，他是在康奈爾大學做的化學工程的這樣的一個研究，完了之后，去MIT讀博士。那么他讀博士的時候依然是化學工程，他博士畢業的時候是美國上個世紀70年代，上個世紀70年代的時候是石油危機的時候，所以那個時候化學工程是特別好找工作的，他畢業的時候有拿到了二十幾個offer，光是美孚，美國美孚集團就給了他4個offer，但是他一個都沒有接受。

他只對醫學感興趣，他想做學科交叉，他想把自己化學工程的這些東西應用到醫學領域，來造福人類。所以他的學術道路其實走得非常辛苦的，博士畢業了之后，他找不到對口的工作，最后他去麻省的兒童總院，找到了一個叫弗克曼的人，這個人是用非常規的手段去治療癌癥。所以他在弗克曼那邊做博士后的時候，他做了一件事情，就是現在非常火熱的藥物緩釋技術，他當時用高分子來緩釋藥物。

他在博后期間給美國國立衛生院寫了9份研究申請，沒有一份通過。因為他做的東西太前沿了，沒有人理解，沒有人覺得他能成功。完了之后他博后畢業了之后找工作也找不到，他去醫學院，人家覺得他的背景是化學工程的，他不應該來醫學；然后他去化學院，人家覺得他研究的又是醫學的，所以應該到醫學院去。

所以他很難，他最后成功是從他專利開始，他的技術被公司買斷，然后他到40歲的時候，再成為 MIT的終身教授。所以他從本科畢業20歲到40歲，堅持了20年。 

那么現在他的課題組非常大了，他的整個課題組有200多個博士跟博士后。這個是他做的一系列產品，他也做化妝品，包括一些護發素，都是非常前端的一些研究。那么這里舉他的例子，就是想說明其實不管是做學科交叉也好，還是說轉化科學也好，其實是非常難的一件事情。但是即便是這樣，還是想要鼓勵我們，今天也來了很多小朋友，希望你們在以后尋找自己興趣點的時候，能真正去尋找自己內心深處對人類有貢獻的這樣一些方向。

這個是我的課題組，感謝他們的貢獻。 

最后我想說，實驗室的技術，只有走出實驗室，才能改變世界。謝謝大家。 

 

 

演講嘉賓：陳 銘

文字整理：黃玉霖

視頻制作：李水平

 

 

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