近日，廈門大學海洋與地球學院、海洋生物制備技術國家地方聯合工程實驗室陳銘教授團隊，成功研制出一種具有良好生物相容性的快速止血復合海綿材料，相關成果以“Alkylated chitosan-attapulgite composite sponge for rapid hemostasis”為題發表于生物材料領域權威期刊Biomaterials Advances. 該材料是一種基于烷基化殼聚糖(AC)和凹凸棒石(AT)的止血復合海綿(ACATS)。其制備工藝簡單、成本低廉，具有優良的快速止血效能并兼具良好的生物相容性，在不可控出血的快速救治領域具有很好的應用前景（圖1）。
圖1. 止血復合海綿（ACATS）在不可控出血的快速救治上的應用潛力
研究背景
不可控出血是意外事故和醫療手術中導致死亡的主要原因，因此及時有效的止血措施具有重要的臨床意義。目前市面上的止血材料均存在某些缺陷，如止血效果差、副作用大、成本高、使用不便等。因此，亟需開發新型安全有效的止血材料。
海洋多糖殼聚糖是一種被廣泛使用的天然來源止血材料，具有良好的生物相容性和抗微生物特性，但其止血效能有限。凹凸棒石是一種廉價的天然水合鎂鋁硅酸鹽粘土礦物，具有較大的比表面積和微介孔結構，吸附效能較強，可以濃縮凝血因子，并可能誘導血小板接觸活化，是一種潛在的止血材料。然而，單獨使用凹凸棒石可導致其大量殘留在創面和血管中，造成血管內皮損傷和局部甚至全身血栓形成風險。
研究結果
陳銘教授研究團隊創造性地將烷基化殼聚糖（AC）和凹凸棒石（AT）結合起來，設計并研制一種既安全又有效的止血復合海綿材料。團隊通過合成烷基化殼聚糖(AC，圖2a)和微米化凹凸棒石（AT）并利用冷凍凍干技術一步法，制備出止血復合海綿（ACATS，圖2b），并進一步優化了ACATS中AC的烷基化取代度和AC/AT的復合比例，所得材料克服了 AC 和 AT 單獨使用的缺陷，能發揮二者的協同優勢，并展現出較好的體外止血性能（圖2c）。
在ACATS的體內止血作用研究中，研究團隊采用大鼠斷尾模型，從凝血時間和出血量兩方面評價ACATS在體內的止血性能。結果顯示，ACATS使止血時間縮短了88.7%，出血量減少了75.6%，顯著增強了止血效果。研究團隊進而利用兔頸動脈損傷模型，評估了不同劑量ACATS對體內不可控出血的止血作用。實驗結果顯示，ACATS可迅速吸收大量的血液，形成血栓凝膠保護傷口，并可在止血后輕易取出，在止血時間、出血量和治療后存活率方面均呈現劑量依賴性止血效果（圖3）。與美軍二代止血劑Celox相比，ACATS組的體內頸動脈止血成活率提高了一倍，止血時間縮短了60%，出血量減少了62%.
圖3. ACATS對兔頸動脈損傷的止血效果
研究團隊進一步探究了ACATS的止血機制（圖4）。研究發現，ACATS可導致血液成分中的血小板、紅細胞、凝血因子等迅速積累并相互作用，形成血栓，從而有效地加速內源性和外源性凝血過程。不僅如此，ACATS還可激活可溶性纖維蛋白原并將其轉化為不溶性纖維蛋白，進一步加快凝血過程。研究還同時揭示了AC和AT的兩種協同效應，即全血吸附能力（協同指數SI為1.65）和血小板附著能力（協同指數SI為1.75），闡明了ACATS優良止血性能的材料協作機制。
圖4. ACATS的凝血機制（紅細胞和血小板吸附實驗）
在生物相容性方面，研究團隊測定了ACATS的細胞毒性和溶血率。結果表明，ACATS組的細胞存活率高于凹凸棒（AT）和殼聚糖（CS）組，與烷基化殼聚糖（AC）組相當。同時，10 mg/mLACATS的細胞溶血率僅為3.4±0.3%，符合國家生物材料要求。
綜上，ACATS 制備工藝簡單、成本低廉，兼具優異的凝血性能與良好的生物相容性，具有巨大的應用開發潛力。目前，研究團隊已初步探索了中試制備條件和中試產品的止血性能，有望順利實現該研究成果（授權專利ZL2020108395404）的產業轉化。
研究團隊及資助
該論文的第一作者為廈門大學海洋與地球學院碩士研究生陳雪和醫學院高級工程師閆國良，通訊作者為海洋與地球學院陳銘教授，合作作者包括碩士研究生楊平和徐博林。該研究獲得橫向項目（XDHT2019376A）和廈門大學大學生創新創業訓練計劃項目(S202210384867, S202110384890) 的聯合資助。
廈門大學陳銘教授課題組（Deep Sea & Deep Skin Lab，D2S2 Lab）主要從事海洋生物材料和皮膚相關領域的交叉學科研究，聚焦海洋生物醫用材料在皮膚給藥和皮膚屏障修復等領域的前沿研究和產業轉化。
論文來源
Xue Chen, Guoliang Yan, Ming Chen, Ping Yang, Bolin Xu, Alkylated chitosan-attapulgite composite sponge for rapid hemostasis, Biomaterials Advances，153 (2023)， 213569
論文鏈接
https://doi.org/10.1016/j.bioadv.2023.213569
供稿人：陳銘、楊平
編輯：蘇穎
審核：馮丹青、劉志宇、唐騰鳳
